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    公开号:WO1992007884A1
    申请号:PCT/JP1991/001449
    申请日:1991-10-23
    公开日:1992-05-14
    发明作者:Masayuki Kuzuya；Sumio Watanabe
    申请人:Eisai Co., Ltd.；
    IPC主号:C08F120-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書- 有機高分子化合物およびその製造方法 〔産業上の利用分野〕
    [0002] 本発明は生理活性作用を有する化合物を化学結合し たアク リル酸またはメタク リル酸重合体に関する。 更 に詳しく は、 生理活性を有する化合物を体内で放出し 得る生理活性を有する化合物を化学結合したァク リル 酸またはメタク リル酸の重合体からなる高分子化医薬 及びそのメカノケミ カル重合法による該重合体の製造 方法に関する。
    [0003] 〔従来の技術及び発明が解決しよう とする課題〕 一般に高分子物質は多様な性状， 機能を有し、 その 生体内における動態は低分子物質とは大き く異なる。
    [0004] そこで、 生理活性を示さない高分子物質に低分子の 生理活性物質を化学結合させて高分子化医薬とし、 生 体内挙動や細胞との相互作用を制御しょう とする試み が行なわれている。
    [0005] 高分子化医薬を合成するには、 デキス トラン， アル ブミ ン等の高分子物質に低分子生理活性物質を結合さ せる方法が知られている。 しかし、 この方法は、 反応 生成物の精製や反応溶媒の除去等に多大の労力を要す るという欠点がある。 また低分子生理活性物質を結合 させたモノマーを重合させて高分子化医薬を得るこ と もできるが、 従来の方法は溶媒中で行なうため、 残留 溶媒の除去が必要である上、 得られた高分子化医薬の 分子量分布が広く、 しかも生成物を 1 0 0 %の収率で 得ることは困難という欠点を有しているため、 実用に 供されたものはない。
    [0006] 一方、 機械的な作用によって引き起こされる化学反 応であるメカノケミ カル反応が高分子物質や無機物質 について研究されている。 例えばメカノケミ カル固相 重合反応は触媒の存在下で粉砕， 摩擦等の機械的な力 を加えることにより行なわれることが多い。
    [0007] また、 アク リルアミ ド等のビニルモノマーの固相重 合では、 τ線， X線等の高エネルギー放射線の照射に よって重合反応が進行し、 ポリマーが得られることが 知られているが、 本法による重合率は低く、 用いる生 理活性物質の分解等の危惧もある。
    [0008] 本発明者らは、 新規な高分子化医薬を合成するにあ たり、 鋭意検討を行なった結果、 メカノケミカル反応 を用いることにより上記の従来の高分子化医薬の諸欠 点を解決し、 さらにメカノケミ カル反応としても新規 な方法を見い出し本発明を完成した。
    [0009] 〔課題を解決するための手段〕
    [0010] 即ち、 本発明は生理活性を有する低分子化合物をェ ステル結合またはアミ ド結合したアク リル酸またはメ 夕ク リル酸誘導体を重合させた高分子化医薬であり、 さらにそのメカノケミカル重合反応による合成方法で め 。
    [0011] 本発明による高分子化医薬は生体内で加水分解ある いは酵素による分解を受け、 生理活性を有する低分子 化合物を放出することができるためいわゆるプロ ドラ ッグと呼ぶことができる。
    [0012] したがって、 本発明の目的は、 生理活性を有する低 分子化合物を生体内で放出するプロ ドラッグとしての 新規な高分子化医薬を提供し、 さらにそのメカノケミ カル重合反応による製造方法を提供することである。 本発明における生理活性を有する低分子化合物とは 分子量 1000以下で、 分子内に水酸基あるいはアミ ノ基 等、 アク リル酸あるいはメタアク リル酸の持つカルボ キシル基と反応し得る官能基を有する化合物であれば いかなるものでもよい。 具体的な例としてはァセ トァ ミ ノ フェン， テオフィ リ ン， フルォロウラシル， アム ホテ'リ シン B , メチル ドノく， ニコチン酸ア ミ ド， セフ ァ レキシン等種々の治療効果を有する数多くの薬物を 挙げることができる。
    [0013] また、 アク リル酸またはメタク リル酸と低分子生理 活性物質の直接の反応が困難な場合は、 アク リル酸ま たはメタク リル酸と低分子生理活性物質との間に適当 なスぺーサーをはさむことができる。 スぺ一サ一とし ては 1 〜 1 0個の炭素鎖の両端に水酸基あるいはアミ ノ基等のァク リル酸またはメタク リル酸のもつカルボ キシル基あるいは低分子生理活性物質のもつ官能基と 反応し得る官能基を有していればよい。
    [0014] 本発明におけるメカノケミ カル重合反応とは、 生理 活性を有する低分子化合物が化学結合したァク リル酸 誘導体モノマーまたはメタク リル酸誘導体モノマーに、 室温において粉砕， 摩擦， 高速振動または圧縮等の機 械的エネルギーを加えて重合反応を生起せしめる重合 反応であり、 用いるモノマ一の性質によって種々の方 法が選べる。
    [0015] 即ち、 アク リル酸またはメ タクリル酸に生理活性を 有する低分子化合物がエステル結合している場合は、 金属性の容器中に入れ、 室温， 窒素雰囲気下で粉砕あ るいは高速振動等を行うだけでメカノケミ カル重合反 応が進行し、 生理活性物質が化学結合した高分子化医 薬が得られる。 この場合の重合反応の開始は、 金属表 面から電子がモノマーのビニル基上に移行し、 遊離ラ ジカルを生じることであると考えられる。 一旦ラジカ ルが生成すると連鎖反応により重合反応が進行すると 考えられる。
    [0016] 本法による大きな特徵は、 重合反応の初期に生成す る高分子化医薬の分子量は非常に大きく、 すみやかに 極大値に達するが、 生成した高分子は粉砕により高分 子鎖が切断され、 限界分子量に達するまで分子量低下 が続く ことである。
    [0017] 限界分子量に達する時間は、 用いる装置の大きさ、 性能により一概に言えないが、 通常は 2 0分以上であ る。 また、 限界分子量に達した際の平均数分子量は通 常は 30, 000前後になる。 本法により合成された高分子 化医薬はいわゆるホモポリマーとなり、 又、 他の固体 モノマー例えばアク リルアミ ドと共に粉砕を行えばラ ンダムコポリマー （ランダム共重合体） が得られる。 さらに、 ァク リルァミ ド等を用いるときは生成プロ ド ラッグの物理化学的特性を変えることができる。 一方- 5 —フルォロウラシルのメタク リ ロイル誘導体例えば 1 —メタク リ ロイル一 5 _フルォロウラシルの様に、 メタク リル酸に生理活性を有する環状の低分子化合物 が直接結合している化合物は、 単独ではメカノケミ カ ル重合が進行しない。 この場合はメタク リ ロイル基に 代ってァク リ ロイル基を導入してモノ マ一とする力、、 或いはポリアク リル酸ポリアク リルァミ ドポリアク リ ル酸ポリアク リル酸メチル、 ポリ メタク リル酸ポリ メ タク リル酸メチル、 ボリアク リルアミ ドボリ メタク リ ルアミ ド等のメカノラジカルを生成しやすい物質とと もに窒素雰囲気下粉砕等の操作を行なうことでメ力ノ ケミ カル重合反応を生起させ得る。 この場合に用いる 容器はガラス製容器またはテフ口ン製容器でもよい。 即ち本法では、 機械的エネルギーによるポリアク リル 酸等の開裂によるメカノラジカル生成が重合反応の開 始段階であり、 その後上記と同じ反応経過をたどって 限界分子量をもつ高分子となり、 平均分子量 30, 000前 後の高分子化医薬を得ることができる。 本法により合 成された高分子化医薬はいわゆるプロッ クコポリマー となる。 本発明による高分子化医薬は一般式 （ I )
    [0018]
    [0019] (式中 R1 は水素原子またはメチル基を意味する。
    [0020] R2 は、 その化学構造式中にカルボキシル基とエステ ル結合またはアミ ド結合可能な官能基を持つ生理活性
    [0021] 10 作用を有する化合物において、 エステル結合またはァ ミ ド結合したあとの残基を意味する。 又、 ランダムコ ポリマーのときは R2 は上記の残基あるいはもう一方 のモノマーの残基を意味する。 ） をもつホモポリマー. または一般式 （E)
    [0022]
    [0023] 20 (式中 R' 及び R2 は、 先に定義したのと同一意味を 有する。 R3 は水酸基， アルコキシル基またはァミ ノ 基を意味する。 aは 20〜1500、 bは 1〜 1 0 0の整数 を表わす。 ） をもつブロッ クコポリマーであり、 数平 均分子量は重合時間， 主鎖に結合する生理活性物質等
    [0024] 25 によって異なる力^ 20，ひ 00〜200, 000 である。 一般式 IE中の aはたとえば R 2 の分子量が 1 0 0の 場合約 150〜1500であり、 R 2 の分子量が 1000の場合 約 2 0〜 2 0 0である。 したがって aは約 2 0〜1500 の値をとり得る。
    [0025] また、 一般式！ [中の bはポリアク リル酸等のラジカ ル開始剤に依存するが、 一般には 1〜 1 0 0の値をと り得る。 高分子重合体の場合、 a及び bの値は正確に 決定するのは難しく、 したがって上記に示した a及び bの値は、 ひとつのめやすである。
    [0026] さらに、 前述のようにァク リル酸またはメタク リル 酸と低分子生理活性物質との間にスぺーサーをはさむ ことができる。 この場合の高分子化医薬は、 下記の一 般式 （m ) で表わされる。
    [0027]
    [0028] (式中 R ' は水素原子またはメチル基を意味する。 R 2 は、 その化学構造式中にカルボキシル基またはァ ミ ノ 基とエステル結合またはアミ ド結合可能な官能基を有 する生理活性作用を有する化合物において、 エステル 結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味する。 X はその化学構造式中の両端に水酸基， アミ ノ基または 力ルポキシル基を有する化合物において、 ァク リル酸 またはメ夕クリル酸のカルボキシル基及び R 2 で示さ れる生理活性作用を有する化合物のもつ官能基とエス テル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味する, 数平均分子量は 20，000〜200, 000である。 ） または前 記医薬は一般式 （IV) で表わされる。
    [0029]
    [0030] (式中 R 1 は水素原子またはメチル基を意味する。 R 2 は、 その化学構造式中にカルボキシル基またはァ ミ ノ基とエステル結合またはア ミ ド結合可能な官能基 を有する生理活性作用を有する化合物において、 エス テル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味する Xはその化学構造式中の両端に水酸基， アミ ノ基また はカルボキシル基を有する化合物において、 アク リル 酸またはメタク リル酸のカルボキシル基及び R 2 で示 される生理活性作用を有する化合物のもつ官能基とェ ステル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味す る。 R 3 は水酸基， メ トキシル基またはアミ ノ基を意 味する。 aは 20〜1500， bは 1〜 1 0 0の整数を表わ す。 ） 本発明による高分子化医薬は多分散性が 1. 1以下で あり、 非常に分子量分布の狭いこ とに大きな利点があ る o
    [0031] 高分子の生体内挙動はその分子量に大きく依存するこ とが知られており、 本発明により得られる高分子化医 薬の多分散性が小さ く、 分子量分布が狭いということ は、 生体内における高分子化医薬のより精密な制御が 可能であることを意味する。
    [0032] さらに、 本発明によるメカノケミ カル反応によると、 重合反応がほぼ 1 0 0 %進行し、 かつ溶媒を使用しな いので、 精製等の後処理は通常全く必要としないとい う点にも利点を有する。
    [0033] 本発明による高分子化医薬を得るには、 まず、 生理 活性作用を有する低分子物質とァク リル酸またはメ夕 ク リル酸を反応させてァク リル酸またはメタク リル酸 誘導体モノマーを得なければならない。 上記モノマー は例えば P —ァセ トァミ ノ フヱノ ンの場合、 下記のよ うにして得ることができる。 即ち、 無水ァセ トニト リ ルに p —ァセ トァミ ノ フエノ ンを溶解し、 メタク リ ロ イルクロリ ドを徐々に滴下する。 反応溶液を室温で 30分間攪拌後反応溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホルム で溶かし、 乾燥後ベンゼンより再結晶を行なって P — メタク リロイルォキシァセ トァニリ ドを得ることがで きる。
    [0034] 上記のようにして得られたモノマ一をステンレス製 粉砕器中に入れ、 窒素雰囲気下 4 5分間粉砕を行ない、 高分子化医薬を得ることができる。
    [0035] 以下に本発明の具体的な実施例を示し、 本発明を更 に詳細に説明するが、 本発明がこれらの例に限定され るものではない。
    [0036] 〔実施例〕
    [0037] 実施例 1
    [0038] 乾燥ァセ トニ ト リ ノレ ( 6 0 m£) に p—ァセ トァ ミ ノ フエノ ン （ 1 g， 6 mmol)を溶かし、 メタクリロイル クロリ ド （0.7 3 g, 7.2ramol) を徐々に滴下する。 反応溶液を室温で 3 0分間攪拌した後、 反応溶媒を留 去し、 残渣をクロ口ホルム ( 3 0 m£) に溶かし、 2回 水洗 （ 1 し乾燥後、 クロ口ホルムを留去した後. ベンゼンより再結晶を行った。
    [0039] 得られた P—メタクリ πィルォキシァセ トァニリ ド の収量は 0.8 gであった。
    [0040] 下記に結晶形， 融点， 元素分析， I R， Ή-N R, UVスぺク トルのデ一夕を示す。
    [0041] 無色針状晶
    [0042] 融点 1 2 0〜 1 2 1。C
    [0043] 元素分析値 3Ν03(219.24)として 灰素
    [0044] 理論値 65.74 5.98 6.39
    [0045] 実測値 65.53 5.98 6.14 I CKBr) ： 1730, 1660cm-' (> C=0)
    [0046] ,H-NMR(270MHz, DMS0-d6) ： δ ;2.00(S， 6H, - CH3)， 5.8-6.3 (d，2H, 〉C=CH2)， 7.0-7.7
    [0047] (q, 4H， ベンゼン環） 10.0(S， 1H， >NH )
    [0048] UV( エタ ノ ール）： A max ； 273nm( ε =8000), MSrm/e 219(M+ )
    [0049] 得られた上記モノマ一 1 0 O mgを窒素雰囲気中ステ ンレス製の金属ミ ルを備えた粉砕器を用いて 4 5分間 粉砕し、 重合体を得た。
    [0050] 得られた重合物質は1 H- NMRスぺク トルの測定により . モノマーのォレフィ ンプロ トンが完全に消失し、 かつ アルキル部位にそれぞれ対応する強度のピーク （プロ ― ド） が出現したことにより、 1 0 0 %重合が進行し たと考えられる。 得られた有機高分子化合物の数平均 分子量は 29700 であり、 多分散性は 1. 1 0であった。
    [0051] IRCKBr) ： 1740， 1665cm-' (>C=0)
    [0052] 'H-NMR(270MHz, DMS0-d6) ： δ ； 1.40(br, 3Η)， 2. OKs' 5Η)， 7.00(br， 2Η)， 7.53(br, 2Η), 9.89 (br， 1H) IR， NMR データはラジカル開始剤を用いた溶液重合で 得られた高分子化合物と一致した。
    [0053] 実施例 2
    [0054] 乾燥ジメチルホルムァミ ド （DMF) ( 2 0 mS) に酢酸 テオフィ リ ンのカ リ ウム塩 （ 0. 5 8 g , 2. 1 mmol) を 懸濁させ、 1 —クロロー 2 —メタク リ ロイルォキシェ チレン （ 0. 4 g, 2. 7 mmol) を徐々に滴下し、 1 0 0 でで 5時間加熱した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残 渣をクロ口ホルム （ Γ 0 Οτπβ) に溶かし、 水洗 （ 2 0 後、 乾燥し、 溶媒を留去した後、 メタノールより 再結晶を行つた。
    [0055] 得られたメタク リロイルォキシェチルテオフィ リ ン アセテー トの収量は 0. 4 8 gであった。
    [0056] 下記に、 結晶形， 融点， 元素分析， I R, Ή-NMR,
    [0057] UVスぺク トルのデータを示す。
    [0058] 無色板状晶
    [0059] 融 1 2 5〜 1 2 6 °C
    [0060] 元素分析値 C15H18N406(350.33)として
    [0061] 炭 ¾_ 水素
    [0062] 理論値 51.43 5.18 15.99
    [0063] 実測値 51.48 5.24 15.87
    [0064] IR(KBr):1745， 1710， 1695， 1660cm— ' ( > C=0)
    [0065] 'H-NMR(270MHz, CDC13) ： δ ;1.9(S， 3H, CH3 ： ビュル基） ， 3.3- 3.6(d， 6H， CH3, ： テオフィ リ ン） ，
    [0066] 4.3-5. Km, 6H， - CH2- )， 5.5-6.0 (d， 2H， > C=CH2)，
    [0067] 7.5(s， 1H， 8- H ：テオフイ リ ン）
    [0068] UV (エタノール） ： λ„βχ ； 244ηηι(ε =13500) MS: m/e 350(M+ )
    [0069] 得られた上記モノマー 1 ひ 0 ni を窒素雰囲気中ステ ンレス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて 4 5分間 粉砕し、 重合体を得た。
    [0070] 得られた重合物質は、 'H- NMRスぺク トルの測定によ り、 モノマーのォレフィ ンプロ トンが完全に消失し、 かつアルキル部位にそれぞれ対応する強度のピーク (ブロー ド） が出現したことにより、 1 0 0 %重合が 進行したと考えられる。
    [0071] IR(KBr): 1700， 1655 cm-' (>C=0)
    [0072] 'H-N R(270MHz, CdCl3) ： δ ； 0.86-1.03(br, 3Η), 1.90(br， 2H)， 3.30(s, 3H), 4.19(br, 2H), 4.40(br， 2H), 5.17(br，2H)，7,70(s，3H)，
    [0073] IR， 'H- NMRスぺク トルはラジカル開始剤を用いた溶液 重合による高分子化合物と一致した。
    [0074] 実施例 3
    [0075] 1 一メ夕ク リロイルォキシメチルー 5 —フルォロウ ラシルは文献記載 （尾崎庄一郎他、 特開平 1 一 61467) の方法に準じて合成した。 本モノマー 1 0 O mgを窒素 雰囲気中、 ステンレス製の金属ミルを備えた粉砕器を 用いて 4 5分間粉砕し、 重合体を得た。 得られた重合 体は1 H-NMRスぺク トルの測定により、 モノマーのォレ フィ ンプロ トンが完全に消失し、 かつアルキル部位に それぞれ対応する強度のピーク （ブロー ド） が出現し たことにより、 1 0 0 %重合が進行したと考えられる。
    [0076] IR( Br) ： 3450, 1700cm―'， 'H-N R(DMSO-de) ： δ ； 0.80-1.05(br, 3H), 1.90(br, 2H), 5.58(br, 2H), . lKbr, 1H), 12. OOCbr, 1H)
    [0077] IR， 'H- NMRはラジカル開始剤を用いた溶液重合によ つて得られた高分子と一致した。 実施例 4
    [0078] アク リルアミ ド 2 5 mgと p —メタク リロイ ドォキシ ァセトァニリ ド 7 7 mgを窒素雰囲気中、 ステンレス製 の金属ミルを備えた粉砕器を用いて、 4 5分間粉砕を 行なった。 粉砕した試料に水 2 を加え、 室温に 1 時間放置した後、 3 0 0 O rpin で、 1 5分間遠心分離 を 2回繰り返し、 沈澱物を 6 0 °Cで減圧乾燥した。 次 いで、 水とジメチルホルムアミ ドの 1 ： 1混合溶液 20 ？ ^を加え、 室温に 1時間放置した後、 3 0 0 O rpm で 1 5分間遠心分離をし、 上澄み液を留去した後、 沈澱 物を 6 0てで減圧乾燥した。 得られた p —メタク リ ロ ィルォキシァセ ト了二リ ドとアク リルア ミ ドとのラン ダムコポリマーの収量は 8 8. 4 m であつた。
    [0079] 実施例 5
    [0080] ポリアク リルア ミ ド 5 0 mgと 1 —メ タ ク リ ロイルー 5 —フルォロウラシル 5 0 mgを窒素雰囲気中、 ステン レス製の金属ミルを備えた粉砕器を用いて、 4 5分間 粉砕を行なった。 粉砕した試料にァセ トン 2 0 を加 え、 室温に 3 0分間放置した後、 3 0 0 O rpm で、 15 分間遠心分離をし、 上澄み液を除き、 再度アセ トン 20 ； ^を加え同様に処理し、 残渣を減圧乾燥した。 次いで, 水 2 0 を加え、 室温に 1 時間放置後、 3 0 0 O rpm で 1 5分間遠心分離を 2回繰り返し、 上澄み液を留去 した後、 沈澱物を 6 0 °Cで減圧乾燥した。 得られた 1 —メタク リ ロイルー 5 —フルォロウラシルとポリアク リ ルア ミ ドのブロッ クコポリマーの収量は 1 8. 8 mgで めつ 7こ。
    [0081] 1 ーメタク リロイル一 5 —フルォロウラシルは文献 記載 （明石満他 J. Bi oac t. Compa t . Po l ym.， 1987 2， PP 120 〜130)の方法に準じて合成した。
    [0082] 〔発明の効果〕
    [0083] 次に本発明による高分子化医薬が、 生理活性物質を 放出するプロ ドラッグであることを確認するために実 験例を示す。
    [0084] 実験例 1
    [0085] 実験例 1 または 2で得られた高分子の 5 mgを 3 0 ナス型フラスコに入れ、 D M F を加え溶かし、 口 一タリ一エバポレー夕を用い 8 0 °Cの湯浴上で減圧留 去を行ない、 フラスコ内壁に薄膜を形成させた。 下記 組成の加水分解液 2 を上記フラスコ中に加え、 3 7 ± 0. 2 °Cにおいて経時的にサンプリ ングを行ない 遊離薬物量を測定した。
    [0086] 加水分解液の組成 ： ジォキサン ： pH 8 0. 0 5
    [0087] Mリ ン酸緩衡液 = 1 ： 1 遊離薬物量は、 実施例 1 の場合 2 4 5 nmの U V吸収, 実施例 2の場合 2 7 4 nmの U V吸収強度から求めた。 表 1 に結果を示す。 加水分解率 （％)
    [0088]
    [0089] 表 1 より本発明による高分子化医薬が溶液中におい て薬物を放出することが明らかである。
    [0090] 実験例 2
    [0091] また実施例 2で得られた高分子 5 mgを実験例 1 と同 様な方法でフラスコ内に薄膜を形成させ、 下記組成の 加水分解液を用いて実験例 1 と同様に遊離薬物濃度を 測定した。 結果を表 2に示す。
    [0092] 加水分解液の組成： エタノール ： pH 8 0. 0 5
    [0093] Mリ ン酸緩衡液 = 1 ： 1 2
    [0094] 加水分解率 （％)
    [0095]
    [0096] 表 2 より本発明による高分子化医薬が、 エタノール 緩衡液混合溶液中においても薬物を放出することが明 らかである。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1. 下記構造式で示されるァク リル酸またはメ夕ク リル酸誘導体のホモポリマ一
    (式中 R 1 は水素原子またはメチル基を意味する。
    R 2 は、 その化学構造式中にカルボキシル基とエステ ル結合またはアミ ド結合可能な官能基を有する生理活 性作用を有する化合物において、 エステル結合または アミ ド結合したあとの残基を意味する。 数平均分子量 は 20， 000〜200， 000 である。 ) o
    2. 下記構造式で示されるァク リル酸またはメタク リル酸誘導体のホモポリマー
    (式中 R 1 は水素原子またはメチル基を意味する。
    R 2 は、 その化学構造式中にカルボキシル基またはァ ミ ノ基とエステル結合またはァミ ド結合可能な官能基 を有する生理活性作用を有する化合物において、 エス テル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味する, Xはその化学構造式中の両端に水酸基， アミ ノ基また はカルボキシル基を有する化合物において、 アク リル 酸またはメタク リル酸のカルボキシル基及び R 2 で示 される生理活性作用を有する化合物のもつ官能基とェ ステル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味す る。 数平均分子量は20，000〜200，000でぁる。 ） 。
    3. 下記構造式で示されるァク リル酸またはメ夕ク リル酸誘導体のランダムコポリマーまたはブロッ クコ ボリマー
    (式中 R ' は水素原子またはメチル基を意味する。
    R 2 は、 その化学構造式中にカルボキシル基とエステ ル結合またはアミ ド結合可能な官能基を有する生理活 性作用を有する化合物において、 エステル結合または アミ ド結合したあとの残基を意味する。 R 3 は水酸基- アルコキシル基， アミ ノ基を意味する。 aは 20〜1500， bは 1 〜： 1 0 0の整数を表わす。 ） 。
    4. 下記構造式で示されるァク リル酸またはメ夕ク リル酸誘導体のランダムコポリマ一またはブロッ クコ ポリマー
    (式中 R 1 は水素原子またはメチル基を意味する。
    R2 は、 その化学構造式中にカルボキシル基またはァ ミ ノ基とエステル結合またはアミ ド結合可能な官能基 を有する生理活性作用を有する化合物において、 エス テル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味する c Xはその化学構造式中の両端に水酸基， アミ ノ基また はカルボキシル基を有する化合物において、 アク リル 酸またはメ夕クリル酸のカルボキシル基及び R 2 で示 される生理活性作用を有する化合物のもつ官能基とェ ステル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味す る。 R3 は水酸基， アルコキシル基またはアミ ノ基を
    ' 味"^ o
    aは 20〜1500, bは 1〜： I 0 0の整数を表わす。 ） ，
    5. 一般式
    R1
    CH2 = C-C0R2
    (式中 R 1 は水素原子又はメチル基、 R2 はカルボキ シル基とエステル結合またはアミ ド結合可能な生理活 性作用を有する化合物において、 エステル結合または アミ ド結合したあとの残基を意味する。 ） を有する化 合物を重合せしめることを特徴とする一般式
    (式中 R 1 及び R 2 は先に定義したのと同一意味を有 する。 数平均分子量は 20， 000〜200， 000 である。 ） を 有するァク リル酸またはメタク リル酸誘導体のホモポ リマーの製造方法。
    6. 一般式
    • '
    CH2 = C-C0-X-R2
    (式中 R 1 は水素原子またはメチル基， R 2 は、 カル ボキシル基またはァミ ノ基とエステル結合またはァミ ド結合可能な生理活性作用を有する化合物において、 エステル結合またはアミ ド結合したあとの残基を意味 する。 Xはその化学構造式中の両端に水酸基， ァミ ノ 基または力ルポキシル基を有する化合物において、 ァ ク リル酸またはメタク リル酸のカルボキシル基及び R 2 で示される生理活性作用を有する化合物のもつ官 能基とエステル結合またはアミ ド結合したあとの残基 を意味する。 ） を有する化合物を重合せしめることを 特徵とする一般式
    (式中 R 1 、 R 2 及び Xは先に定義したのと同一意味 を有する。 数平均分子量は20， 000〜200， 000でぁる。 ） を有するァク リル酸またはメタク リル酸誘導体のホモ ポリマーの製造方法。
    7. 一般式
    R1
    CH2 = C-C0R2
    (式中 R 1 は水素原子又はメチル基， R 2 はカルボキ シル基とエステル結合またはア ミ ド結合可能な生理活 性作用を有する化合物において、 エステル結合または ア ミ ド結合したあとの残基を意味する。 ） を有する化 合物と、 ポリアク リル酸ポリアク リル酸メチル， ポリ メタタ リル酸ポリ メタク リル酸メチルまたはポリアク リルァミ ドボリ メタク リルァミ ドを重合せしめること を特徴とする、 一般式
    (式中 R 1 及び R 2 は先に定義したのと同一意味を有 する。 は R 3 は水酸基， メ トキシル基， アミ ノ基を意 味する。 aは 2 0〜1 500， bは 1 〜； 1 0 0の整数を表 わす） を有するアク リル酸またはメタク リル酸誘導体 のランダムコボリマ一またはブロッ クコポリマーの製 造方法。
    8. 重合反応がメカノケミ カル重合反応である請求 の範囲 5記載のァク リル酸またはメタク リル酸誘導体 ポリマーの製造方法。
    9. 重合反応がメカノケミカル重合反応である請求 の範囲 6記載のァク リル酸またはメタク リル酸誘導体 ポリマーの製造方法。
    1 0. 重合反応がメカノケミ カル重合反応である請求 の範囲 7記載のァク リル酸またはメタク リル酸誘導体 ポリマーの製造方法。
    1 1. 重合反応が減圧下または窒素雰囲気下、 金属性 容器中で粉砕， 摩擦， 高速振動， または圧縮により機 械的エネルギーを加えることを特徴とするメカノケミ カル重合反応である請求の範囲 5記載のアク リル酸ま たはメタク リル酸誘導体ホモポリマ一の製造方法。
    12. 重合反応が減圧下または窒素雰囲気下、 金属性 容器中で粉砕， 摩擦， 高速振動， または圧縮により機 械的エネルギーを加えることを特徴とするメカノケミ 力ル重合反応である請求の範囲 6記載のァク リル酸ま たはメタク リル酸誘導体ホモポリマーの製造方法。
    13. 重合反応が減圧下または窒素雰囲気下、 メカノ ラジカルを生成させる高分子とともに粉砕， 摩擦， 高 速振動， または圧縮により機械的エネルギーを加える ことを特徵とするメカノケミカル重合反応である請求 の範囲 7記載のァク リル酸またはメ夕ク リル酸誘導体 ブロッ クボリマーの製造方法。
    14. メカノラジカルを生成させる高分子がポリアク リル酸ポリアク リル酸メチル， ポリ メタクリル酸ポリ メタク リル酸メチルまたはポリアクリルアミ ドボリ メ 夕クリルァミ ドである請求の範囲 1 0記載のァク リル 酸またはメタクリル酸誘導体プロッ クポリマーの製造 方法。
    15. 請求の範囲 1記載のアクリル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなる高分子化医薬。
    16. 請求の範囲 2記載のアク リル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなる高分子化医薬。
    17. 請求の範囲 3記載のアク リル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなる高分子化医薬。
    18. 請求の範囲 4記載のアクリル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなる高分子化医薬。
    19. 請求の範囲 1 記載のアク リル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなるプロ ドラ ッグ。
    20. 請求の範囲 2記載のアク リル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなるプロ ドラッグ。
    21. 請求の範囲 3記載のアク リル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなるプロ ドラッグ。
    22. 請求の範囲 4記載のアク リル酸またはメタク リ ル酸誘導体の重合体からなるプロ ドラッグ。
    10
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